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 陳凜教授：胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，在我國的發(fā)病率排名第五、死亡率排名第三[1]。研究發(fā)現(xiàn)如今年輕人（年齡<50歲）中胃癌的發(fā)病率在低風險和高風險國家均逐漸上升。除了幽門螺桿菌感染外，胃癌的發(fā)生還與遺傳風險因素以及生活方式因素（如飲酒和吸煙）有關[2][3][4][5]。

 系統(tǒng)化療被認為是晚期胃癌患者的標準治療方法[6]，盡管如此，這類患者的預后仍然較差，中位總生存期（OS）約為14~17個月[7][8]。隨著靶向和免疫治療的進展，精準治療已經(jīng)成為晚期胃癌領域的重要理念。人表皮生長因子受體2（HER2）作為當前晚期胃癌治療中的重要靶點一直備受關注，針對該靶點的治療藥物也取得了顯著進展。既往對于HER2陽性患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療是一線治療方案，近年來德曲妥珠單抗在DESTINY-Gastric01及02[9][10]研究中顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)化療的療效，為HER2陽性胃癌患者的后線（≥3線）靶向治療提供了新的選擇；對于HER2陰性患者，免疫藥物如納武利尤單抗等PD-1抑制劑聯(lián)合化療奠定了一線治療的基礎，但免疫聯(lián)合策略有待進一步優(yōu)化和提升。在精準醫(yī)學背景下，針對胃癌高度異質(zhì)性這一特點如何打開精準治療的困境，挖掘更多新型靶向藥物是當前亟須解決的問題。隨著腫瘤分子分型研究的深入，在胃癌惡性轉(zhuǎn)化過程中廣泛分布于細胞膜表面的CLDN18.2成為胃癌治療的另一個重要靶點，這是繼HER2之后的又一里程碑式靶點，因此精準靶向CLDN18.2的治療策略有望成為未來治療HER2陰性胃癌的重要方向。近年來，靶向CLDN18.2的藥物如單克隆抗體佐妥昔單抗，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）藥物如SYSA1801、SHR-A1904、IBI343等在胃癌中取得了突破性的進展，其中佐妥昔單抗作為目前唯一獲批上市的藥物而備受關注。

 陳凜教授：佐妥昔單抗是全球首個靶向CLDN18.2的IgG1單克隆抗體，其通過與腫瘤細胞表面CLDN18.2結(jié)合從而激活抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和補體依賴性細胞毒性（CDC）誘導癌細胞死亡。SPOTLIGHT研究取得的突破性進展證明了佐妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6針對CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或mG/GEJ（轉(zhuǎn)移性胃/胃食管交界處）腺癌患者的療效和安全性，其最終OS結(jié)果已在2024年ASCO大會公布[11]。研究結(jié)果顯示全分析集中，佐妥昔單抗+mFOLFOX組和安慰劑+mFOLFOX組中位無進展生存期（PFS）分別為11.0個月和8.9個月，佐妥昔單抗治療后中位PFS顯著延長，疾病進展或死亡風險降低27%（HR=0.73，95%CI 0.59~0.91，P=0.0024）（圖1）。佐妥昔單抗+mFOLFOX組中位OS高達18.2個月，死亡風險降低22%（HR =0.78，95%CI 0.64~0.95，P=0.0075），患者實現(xiàn)長久生存獲益（圖2）。有關安全性結(jié)果顯示最常見的TEAE是惡心和嘔吐，安全性和耐受性與既往相似，無新發(fā)現(xiàn)。

圖1 全分析集中PFS

圖2 全分析集中OS

 SPOTLIGHT與GLOW研究合并分析療效結(jié)果的文獻見刊于《新英格蘭醫(yī)學雜志》[12]，與SPOTLIGHT研究中的化療方案不同，GLOW研究中的化療方案是CAPOX。研究結(jié)果顯示，與安慰劑+化療相比，佐妥昔單抗+化療顯著延長了PFS，治療組和安慰劑組的中位PFS分別為9.2個月和8.2個月(圖3)，疾病進展或死亡風險降低了29%(HR=0.71；95%CI：0.61~0.83)，達到了主要終點。在關鍵次要終點方面，佐妥昔單抗+化療顯著延長了OS，兩組的中位OS分別為16.4個月和13.7個月(圖3)，死亡風險降低了23%（HR=0.77；95%CI：0.67~0.89）。這些數(shù)據(jù)表明，佐妥昔單抗治療CLDN18.2陽性的晚期胃癌患者有顯著的生存獲益。

 安全性方面，佐妥昔單抗的耐受性良好。最常見的不良事件為惡心和嘔吐，但這些不良反應在臨床上是可管理的。與安慰劑組相比，佐妥昔單抗組未觀察到新的安全性信號，這為其在臨床應用中的安全性提供了保障。

 陳凜教授：通過靶向腫瘤細胞表面CLDN18.2從而激活ADCC和CDC，佐妥昔單抗聯(lián)合化療方案在治療CLDN18.2陽性、HER2陰性的不可切除的局部晚期或mG/GEJ腺癌患者方面展現(xiàn)出了巨大潛力，顯著提高了PFS和OS，疾病進展或死亡風險降低了近30%，同時保持了可控的安全性。這一積極研究結(jié)果不僅支持CLDN18.2作為胃癌治療的有效靶點，也為CLDN18.2陽性胃癌患者提供了更為精準和有效的治療手段。

 佐妥昔單抗相繼在日本、歐盟、美國等地區(qū)獲批與含氟尿嘧啶和鉑類化療藥物聯(lián)合用于一線治療CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌的成年患者，2024年12月，中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準了佐妥昔單抗 (商品名：威絡益?)的上市，這無疑為國內(nèi)CLDN18.2陽性胃癌患者注入一劑“強心針”，也為胃癌治療領域帶來了新的啟示。相信隨著未來研究的深入，胃癌治療將迎來更多的創(chuàng)新療法，為患者帶來更多的生存希望和生活質(zhì)量的改善，并最終實現(xiàn)對這一疾病的有效控制。