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 佐妥昔單抗是全球及中國首個(gè)且目前唯一獲批靶向Claudin 18.2的單克隆抗體，Claudin 18.2是一種在正常胃上皮細(xì)胞中表達(dá)并在惡性轉(zhuǎn)化過程中保留的緊密連接跨膜蛋白。腫瘤細(xì)胞表面的Claudin 18.2表位暴露使其成為一個(gè)特定的治療靶點(diǎn)。通過結(jié)合Claudin 18.2，佐妥昔單抗能夠激活兩種獨(dú)特的免疫系統(tǒng)通路，即抗體依賴性細(xì)胞毒性作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用（CDC），從而實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞死亡并抑制腫瘤的生長。

 佐妥昔單抗聯(lián)合化療的獲批是基于兩項(xiàng)關(guān)鍵性全球、隨機(jī)、多中心III期臨床研究：SPOTLIGHT和GLOW。研究結(jié)果令人振奮，均成功達(dá)成主要終點(diǎn)，顯著延長了Claudin 18.2陽性、HER2陰性胃癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），標(biāo)志著晚期胃癌治療的重大進(jìn)步。

 在SPOTLIGHT研究中，來自美國、加拿大、英國、澳大利亞、歐洲、南美和亞洲（包括中國在內(nèi)）的215個(gè)研究中心的565例先前未經(jīng)治療的Claudin 18.2陽性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌患者接受了佐妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案或安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6方案。結(jié)果顯示，佐妥昔單抗組的中位PFS顯著延長至10.6個(gè)月，而安慰劑組僅為8.7個(gè)月，PFS風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.75，在符合方案集人群中，PFS HR為0.65，這意味著佐妥昔單抗將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了35%。此外，佐妥昔單抗組的中位OS也顯著延長至18.2個(gè)月，而安慰劑組為15.5個(gè)月 (HR=0.75)，將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了25%[1]。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)有力地證明了佐妥昔單抗在延長患者生存期方面的顯著獲益。

 GLOW研究評(píng)估了佐妥昔單抗聯(lián)合CAPOX方案與安慰劑聯(lián)合CAPOX方案在全球166個(gè)研究中心（包括中國在內(nèi)）招募的507例類似患者中的療效和安全性。結(jié)果同樣令人鼓舞，佐妥昔單抗組的中位PFS為8.2個(gè)月，顯著優(yōu)于安慰劑組的6.8個(gè)月 (HR=0.69)，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了31%。佐妥昔單抗組的中位OS也得到改善，為14.4個(gè)月，而安慰劑組為12.2個(gè)月 (HR=0.77)，將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了23%[2]。在兩項(xiàng)研究中，佐妥昔單抗組的整體安全性良好，不良反應(yīng)可控可管理。最常見不良事件包括惡心和嘔吐，重要的是，這些毒性僅發(fā)生在治療的早期周期中，最常見的是在第一次或第二次輸注時(shí)，可通過調(diào)整輸注來處理，這些不良事件的發(fā)生在隨后的治療周期中減少，而未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。

 佐妥昔單抗的獲批歷程充分展現(xiàn)了其全球影響力。該藥物于2024年3月率先在日本獲批，隨后于8月獲得英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）的批準(zhǔn)，9月獲得歐盟委員會(huì)的上市許可[3]。2024年10月，獲得美國FDA的批準(zhǔn)[3]，進(jìn)一步確立了其在全球范圍內(nèi)晚期胃癌一線治療領(lǐng)域的臨床價(jià)值。

 NCCN胃癌指南是全球腫瘤臨床醫(yī)生廣泛認(rèn)可和遵循的權(quán)威指南，其更新反映和代表了胃癌治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展和共識(shí)。2024年12月20日，最新版NCCN胃癌指南正式將佐妥昔單抗聯(lián)合化療方案納入一線治療的優(yōu)選方案（1類證據(jù)）[4]。這是Claudin 18.2陽性胃癌治療的里程碑式事件，具有深遠(yuǎn)的臨床意義。

 此次指南更新，具體而言，在針對不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性胃癌的全身治療原則中，新增了佐妥昔單抗聯(lián)合氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）和奧沙利鉑用于Claudin 18.2陽性患者的一線治療優(yōu)選方案（1類證據(jù)），代表了最高級(jí)別的證據(jù)支持和專家共識(shí)。指南中也詳細(xì)列出了推薦的給藥方案和劑量，為臨床實(shí)踐提供了明確的指導(dǎo)[4]。同時(shí)最新版NCCN胃癌指南強(qiáng)調(diào)了Claudin 18.2檢測的重要性，建議所有考慮使用佐妥昔單抗治療的未經(jīng)治療的不可手術(shù)局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性胃腺癌患者都應(yīng)進(jìn)行Claudin 18.2檢測。根據(jù)指南，Claudin 18.2陽性定義為免疫組化（IHC）顯示≥75%腫瘤細(xì)胞有中度至強(qiáng)度的Claudin 18.2膜染色。

 NCCN胃癌指南的這一重要更新，不僅充分肯定了佐妥昔單抗聯(lián)合化療的臨床價(jià)值和療效，也為臨床醫(yī)生提供了更清晰的治療指導(dǎo)，有助于更精準(zhǔn)地識(shí)別Claudin 18.2陽性胃癌患者，并為其提供最佳的治療方案。這將推動(dòng)胃癌治療的個(gè)體化和精準(zhǔn)化，最終改善患者的預(yù)后，延長生存期。

 中國是胃癌高發(fā)國家，患病人數(shù)和死亡病例全球最高[5]，給患者的家庭和社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)。基于SPOTLIGHT和GLOW兩項(xiàng)III期臨床研究的出色成果（其中GLOW研究中，中國大陸患者占比約為30%），2024年12月佐妥昔單抗聯(lián)合化療獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于一線治療Claudin 18.2陽性、HER2陰性晚期胃癌或胃食管交界處腺癌患者[6]。這標(biāo)志著佐妥昔單抗成為中國首個(gè)且目前唯一獲批的靶向Claudin 18.2的療法，對中國胃癌患者及臨床醫(yī)生而言，具有里程碑意義。

 佐妥昔單抗的獲批填補(bǔ)了中國在Claudin 18.2靶向治療領(lǐng)域的空白，為中國胃癌患者提供了一種全新的、更精準(zhǔn)、更有效的治療選擇，有望顯著改善中國胃癌患者的預(yù)后。

 這一突破將推動(dòng)中國胃癌診療進(jìn)入精準(zhǔn)治療新時(shí)代。它將促使更多醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展Claudin 18.2檢測，并規(guī)范Claudin 18.2檢測流程，從而更精準(zhǔn)地篩選出適合佐妥昔單抗治療的患者群體，使更多患者能夠從這種創(chuàng)新療法中獲益。

 通過提供更有效的治療選擇，佐妥昔單抗有望提高中國胃癌患者的治療有效率、延長生存期，為他們帶來新希望。此外，佐妥昔單抗的獲批也將激勵(lì)中國胃癌領(lǐng)域的持續(xù)研究和創(chuàng)新，進(jìn)一步推動(dòng)中國胃癌診療水平的不斷提升，最終造福更多中國胃癌患者。