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中央委員會委員韓俊

 如今，Claudin 18.2是胃癌治療中受到高度關注的新靶點，是銜接胃癌精準診斷和治療的橋梁。針對Claudin 18.2的研究歷史，最早可追溯至上世紀末。1991年以來，RVP.1蛋白、構成緊密連接鏈的少突膠質細胞特異性蛋白（TJ鏈的OSP蛋白）和TMVCF蛋白相繼被發現，這些蛋白后來也被命名為Claudin 3、Claudin 11和Claudin 5。這一系列Claudin蛋白家族的神秘面紗在1998年由日本的Mikio Furuse教授和Tsukita Shoichiro教授等人揭開，他們在鼠的單層上皮細胞的緊密連接處發現了可以與ZO-1相互作用的Claudin 1和Claudin 2蛋白，這也開始讓更多人認識到Claudin蛋白家族1-4。

 2001年，Claudin基因家族的重要成員Claudin 18及其亞型被Tomoaki Niimi等人分離并表征。其中，人體的Claudin 18基因有兩個可選的第一外顯子，它們為Claudin 18基因提供了mRNA剪接變異的可能性，通過選擇性剪接，Claudin 18可以表達兩種亞型蛋白，也就是Claudin 18.1和Claudin 18.25,6。

 在正常組織中，Claudin 18.2的表達非常有限，僅在胃黏膜分化的上皮細胞中表達，在其他的健康組織中均無表達。但是，在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌等惡性腫瘤組織中，存在Claudin 18.2的表達，這樣的特定分布使得它成為了具有吸引力的治療性抗體的候選靶點，特別是在我們關注的胃癌領域，由于胃癌中Claudin 18.2的陽性率可達38%7,8，使其成為了胃癌中的新興生物標志物。

 佐妥昔單抗是全球和中國首個且目前唯一獲批上市的靶向Claudin 18.2的藥物，其獲批上市具有里程碑式的重要意義，成功驗證了Claudin 18.2作為抗腫瘤治療靶點的可行性和有效性。

 佐妥昔單抗的獲批基于它在III期臨床研究SPOTLIGHT和GLOW中的優異療效表現，兩項研究分別于2023年發表于柳葉刀主刊The Lancet和Nature Medicine7,8。這兩項III期臨床研究均為全球、隨機、雙盲、對照研究，其中，佐妥昔單抗聯合不同的化療方案成功為既往未經治療的局晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌患者帶來獲益，不僅驗證了其在晚期胃癌一線治療中的臨床價值，更為后續Claudin 18.2靶向藥物的研發提供了重要參考和指導。

 研究中，佐妥昔單抗聯合mFOLFOX6/CAPOX組的中位PFS顯著長于對照組，分別達到了10.6個月和8.2個月，HR分別為0.75和0.69，而且在大多數亞組中均體現了一致的獲益趨勢。在兩項研究的合并分析中，佐妥昔單抗聯合化療取得了9.2個月的中位PFS，降低了接近1/3的疾病進展或死亡風險。在OS方面，SPOTLIGHT研究中，佐妥昔單抗聯合化療組的中位OS達到了18.2個月，顯著優于對照組（HR 0.75），在GLOW研究中也對比單純化療組降低了23%的死亡風險。合并分析中，佐妥昔單抗聯合化療組的中位OS達到了16.4個月，相較對照組降低了接近1/4的死亡風險。

 佐妥昔單抗的獲批上市有力驗證了Claudin 18.2靶點的可行性，未來研究者對于該靶點的靶向治療領域的研究和開發將更有信心。基于佐妥昔單抗的成功經驗，未來更多Claudin 18.2靶向藥物的臨床轉化將得到提速，并最終使更多患者獲益。

 另一方面，精準診斷是精準治療的前提，此前，盡管Claudin 18.2在胃癌中的陽性率較高，但由于缺乏針對性治療方案，因此精準檢測此前并未得到足夠重視。隨著III期SPOTLIGHT和GLOW研究取得突破性成功，2024版《CSCO胃癌診療指南》9、《精準胃癌外科診療中國專家共識（2024版）》10均推薦進行完善的病理診斷，推薦進行Claudin 18.2檢測，較為成熟的檢測方法是免疫組化染色。專家共識10中Claudin 18.2陽性胃癌的定義參考了SPOTLIGHT和GLOW研究。

 而如今，隨著佐妥昔單抗胃癌一線治療適應證的獲批上市，將進一步推動Claudin 18.2伴隨診斷技術的開發和廣泛應用，有助于更精準地篩選Claudin 18.2陽性患者，從而實現個體化精準靶向治療。

 佐妥昔單抗在晚期胃癌一線聯合治療中展示了良好的安全性，不良反應均可控可管理。在合并分析中，最常見的不良反應為惡心和嘔吐，而且多見于第一次輸注期間，此后的治療周期中逐漸減少，很少有患者因惡心或嘔吐而停藥。良好的安全性和耐受性提供了更多的聯合治療可能性，隨著佐妥昔單抗在晚期胃癌一線治療中逐漸站穩腳跟，未來可以嘗試更進一步的新型聯合治療策略探索，進一步提高療效。

 此外，基于佐妥昔單抗取得的成功，未來新型Claudin 18.2靶向藥物的開發也同樣值得期待。甚至在胃癌之外，例如食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌等其他惡性腫瘤中，Claudin 18.2的靶向治療潛力也同樣值得探索。佐妥昔單抗的成功不僅是該靶點探索之路中的重要里程碑，更是開啟未來更多可能性的鑰匙，我們期待Claudin 18.2的精準之光在未來惠及更多腫瘤患者。

來源：腫瘤資訊